TOC-3000在清洁验证中的应用实例分析

在制药行业，同一设备可能会用于多种产品的生产，在药品生产结束后，对生产用到的相关设备进行有效的清洁，清洁验证即对清洁规程的效力进行确认，通过科学的方法采集足够的证据，以证实按规定的方法清洁后的设备能始终如一的达到预定的清洁标准。

在GMP条款中，关于清洁、防止交叉污染的的条款一再被强调，早在1963年美国颁布GMP条例（133.4）中就写到“生产设备必须保持洁净有序的状态"。为了达到相关法规规范的要求，药品生产企业应保证产品的残留可以通过一定的清洁程序从设备表面清除，并提供书面证据证明各种污染和交叉污染已被有效防止。因药品中的主要成分大部分为有机物，故测试清洗后制药设备上总有机碳残余量能准确的反映出制药设备的清洗程度。

现有山东济南一制药企业用户，按照规程对生产设备进行清洗，并按照清洁验证程序取样得到水溶液样品，命名为“1#样品"，同时对清洗水取样，同步测试作为比对样品，命名为“2#样品"。已知清洗水为符合药典要求的制药用水，TOC含量小于500μg/L，根据样品特性，我们选用检测灵敏度高、检出限低的TOC-3000型总有机碳分析仪进行测试。

1实验部分

1.1仪器与试剂

1.1.1仪器：TOC-3000型总有机碳分析仪（上海元析仪器有限公司）

1.1.2试剂：邻苯二甲酸氢钾 （基准试剂）；

过硫酸钠（优级纯）

磷酸（优级纯）；

去二氧化碳蒸馏水。

1.2实验方法

1.2.1 标准溶液的配置

称取2.1254g邻苯二甲酸氢钾，定容至1000mL，配成TOC值为1000mg/L的标准溶液。

1.2.2 标准曲线的绘制

配制成有机碳浓度为0.0、1.0、2.0、5.0、10.0、20.0、50.0mg/L标准溶液系列，采用同体积不同浓度进样，以碳的质量为横坐标，以积分面积信号为纵坐标，绘制校准曲线；

曲线方程：Y=-647853. X²+305007X+102，相关系数R= 0.9994  

图1 拟合曲线

1.3样品测试

按标准方法，对取得的“1#样品"和“2#样品"进行前处理，向其中加入适量磷酸溶液（体积分数为 10% ），充分混匀，将样品酸化至pH≤2，然后曝气10分钟以去除无机碳，测得“2#样品"有机碳浓度为0.31 mg/L，相对标准偏差（RSD）为4.2% “1#样品"有机碳浓度为14.45mg/L，相对标准偏差（RSD）为0.95%；

表1 测试结果

2 结论

从测试结果可以看出，“1#样品"清洗水的TOC含量符合《中国药典》2015版中对制药用水的限值要求， “2#样品"的TOC含量结果表明了制药设备经清洗后仅有少量残留物，准确的反映出了制药设备的清洗程度，不管是为下一环节的生产工作还是需要进一步深度清洗，都提供了有力的数据支持。